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[上觀新聞]廿年前被推測的抑瘤基因終于找到,中國科學家首次合作揭秘胃腸道間質瘤惡性進展新機制

作者: 2019-10-24 來源:
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聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,即能産生1+1>2的效果。

人類的惡性腫瘤依據病理學分爲癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型,每一類型腫瘤都有其特定的癌症基因。解放日报·上观新闻记者获悉,竞彩堂5分快3-長征醫院聯合轉化醫學中心王躍祥研究員帶領其研究團隊,在國際上首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制,鑒定出位于22號染色體的主要抑癌基因,解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質瘤惡性進展的重要分子機制,提供了區分間質瘤惡性程度的分子標記物,爲間質瘤的精准治療提供了實驗依據。該轉化醫學研究成果于2019年10月22日在國際學術期刊《美國科學院院刊》在線發表。

“20年前就有人推測間質瘤22號染色體存在抑瘤基因,今天終于找到了!”王躍祥說。

16.4%的胃腸道間質瘤患者DEPDC5蛋白失活,促進了間質瘤的惡性進展

胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤,它的主要癌症基因是一個名爲KIT的癌基因,但早期間質瘤已經含有KIT基因的突變, 提示從早期間質瘤進展为晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。因此系统解析早期間質瘤進展为晚期間質瘤的分子機制對晚期間質瘤的治疗和有效预防、延缓間質瘤的進展意义重大,但間質瘤獨特的生物學特性制約了癌症相關驅動基因的研究。在國際上自間質瘤中細胞遺傳學改變被發現後其遺傳學變化背後的生物學意義和醫學意義卻未見報道。

竞彩堂5分快3博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導下,在優化新型驅動基因發現的基礎上,通過進一步整合腫瘤驅動基因功能、分子機制和幹預策略的研究方法,從生物學角度,建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5证明其编码蛋白DEPDC5能抑制間質瘤细胞增殖和生长。这个蛋白正常发挥功能时,可以阻止間質瘤的生长。不幸的是,16.4%的胃腸道間質瘤患者中这一蛋白由于其编码基因突变而处于失活状态,并且間質瘤恶性程度越高,该蛋白表达量越低。一系列体外、体内实验表明,DEPDC5蛋白的失活会促进間質瘤的恶性進展。“早期間質瘤体积小,生长能力有限,原因之一是DEPDC5起抑癌功能,一旦DEPDC5失活,間質瘤増殖能力变强,恶性進展。”王躍祥介绍。

與DEPDC5蛋白類似功能的藥物,和目前的靶向藥物聯用産生了1+1>2的效果

目前在临床工作中,治疗胃肠道間質瘤的一线药物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛 (術名:伊馬替尼),格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期,但在临床经常發現格列卫对間質瘤的治疗效果存在个体差异,并且其背后的分子机制并未被解析。

王躍祥團隊經過大量的研究工作,發現DEPDC5蛋白的失活会降低格列卫对間質瘤的治疗效果。为了让格列卫对DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的疗效,團隊还进一步探究了这一蛋白的作用机理。并發現,另一种药物依维莫司具有和DEPDC5蛋白类似的功能,且能够弥补DEPDC5蛋白失活的缺陷。药理学实验表明,聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,即能産生1+1>2的效果。依维莫司可以恢复格列卫对DEPDC5失活的間質瘤患者的疗效,提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者应联合使用mTOR抑制劑(如依維莫司)和格列衛等靶向藥,這或許將對未來的臨床應用實踐,具有重要價值的指導意義。

欄目主編:黃海華文字編輯:黃海華题图來源:视觉中国圖片編輯:徐佳敏
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