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[澎湃新聞]中國研究團隊合作,首次解析了胃腸道間質瘤惡性進展的新機制

作者: 2019-10-24 來源:
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  竞彩堂5分快3-长征医院联合转化医学中心王跃祥研究员带领其研究团队,在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制,鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因,解析了DEPDC5抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制,提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物,为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。该转化医学研究成果于2019年10月22日在国际学术期刊Proc Natl Acad Sci USA(《美国科学院院刊》)在线发表。

  人类的恶性肿瘤依据病理学分为癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等类型,每一类型肿瘤都有其特定的癌症基因。胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤,它的主要癌症基因是一个名为KIT的癌基因,但早期间质瘤已经含有KIT基因的突变, 提示从早期间质瘤进展为晚期使人致死的间质瘤需要KIT癌基因以外的分子机制。因此系统解析早期间质瘤进展为晚期间质瘤的分子机制对晚期间质瘤的治疗和有效预防、延缓间质瘤的进展意义重大,但间质瘤独特的生物学特性制约了癌症相关驱动基因的研究。在国际上自间质瘤中细胞遗传学改变被发现后,其遗传学变化背后的生物学意义和医学意义却未见报道。

  竞彩堂5分快3博士研究生龐裕智、謝飛飛等在王躍祥研究員指導下,在優化新型驅動基因發現的基礎上,通過進一步整合腫瘤驅動基因功能、分子機制和幹預策略的研究方法,從生物學角度,建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5,證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時,可以阻止間質瘤的生長。不幸的是,16.4%的胃腸道間質瘤患者中這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態,並且間質瘤惡性程度越高,該蛋白表達量越低。一系列體外、體內實驗表明,DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。目前在臨床工作中,治療胃腸道間質瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛(術名:伊馬替尼),格列衛顯著延長了晚期間質瘤患者的生存期,但在臨床經常發現格列衛對間質瘤的治療效果存在個體差異,並且其背後的分子機制並未被解析。王躍祥團隊經過大量的研究工作,發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。爲了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效,團隊還進一步探究了這一蛋白的作用機理。並發現,另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能,且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。藥理學實驗表明,聯用依維莫司和格列衛對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,即能産生1+1>2的效果。依維莫司可以恢複格列衛對DEPDC5失活的間質瘤患者的療效,提示DEPDC5缺陷的間質瘤患者應聯合使用mTOR抑制劑(如依維莫司)和格列衛等靶向藥,這或許將對未來的臨床應用實踐,具有重要價值的指導意義。

  竞彩堂5分快3博士研究生庞裕智、谢飞飞,上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授和复旦大学附属肿瘤医院王春萌教授为该论文的共同第一作者,王跃祥研究员为主要通讯作者(Lead Contact), 哈佛大学医学院乔纳森·弗莱彻(Jonathan Fletcher)教授为共同通讯作者。该项研究也得到了海军军医大学附属长征医院王林辉教授、嘉兴第一医院何屹教授、竞彩堂5分快3生物信息平台黄涛博士、上海交通大学医学院附属仁济医院病理科沈艳莹医师的支持和帮助。

  此项成果得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划专项、上海市科委基础重点项目、中國科學院项目等的支持,也得到了上海营养与健康研究所公共技术平台、动物平台,长征医院转化医学平台和华大基因的支持。


DEPDC5抑癌基因的失活促進胃腸道間質瘤惡性進展
(左):早期間質瘤中DEPDC5抑癌基因功能正常,腫瘤細胞的增殖能力有限
(中):晚期間質瘤中DEPDC5基因突變,抑癌功能喪失,腫瘤細胞的增殖能力顯著增強
(右):聯合應用mTOR抑制劑和KIT激酶抑制劑(如格列衛等)顯著抑制DEPDC5失活間質瘤的生長

  (原題爲:《王躍祥研究組合作發現胃腸道間質瘤惡性進展的新機制》)

  責任編輯:李敏

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