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[科學網]科學家發現胃腸道間質瘤惡性進展新機制

作者: 2019-10-24 來源:
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  人類的惡性腫瘤依據病理學分爲癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型,胃腸道間質瘤是最常見的肉瘤。早期的胃腸道間質瘤屬于良性腫瘤,但有部分會進展成爲致命的惡性腫瘤,是什麽力量讓它們走上“不歸路”的?

  竞彩堂5分快3—长征医院联合转化医学中心王跃祥研究团队解答了这个问题,在国际上首次解析了胃肠道间质瘤恶性进展新机制,鉴定出位于22号染色体的主要抑癌基因,解析了DEPDC5抑癌基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制,提供了区分间质瘤恶性程度的分子标记物,为间质瘤的精准治疗提供了实验依据。该研究成果于北京时间10月22日凌晨发表于美国《国家科学院院刊》。

  王躍祥表示,每一類型腫瘤都有其特定的癌症基因。胃腸道間質瘤主要癌症基因是一個名爲KIT的癌基因。早期間質瘤已經含有KIT基因的突變,提示從早期間質瘤進展爲晚期使人致死的間質瘤需要KIT癌基因以外的分子機制。

  研究人員在優化新型驅動基因發現的基礎上,從生物學角度,建立了一套胃腸道間質瘤驅動基因的研究體系。首次發現了間質瘤中位于22號染色體的新型抑癌基因DEPDC5,證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質瘤細胞增殖和生長。這個蛋白正常發揮功能時,可以阻止間質瘤的生長。但是,當這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態、且間質瘤惡性程度越高時,該蛋白表達量越低。研究表明,DEPDC5蛋白的失活會促進間質瘤的惡性進展。

  “學術界20年前就推測胃腸道間質瘤22號染色體存在抑瘤基因,今天我們終于找到了這個腫瘤基因。”王躍祥進一步解釋,“早期間質瘤體積小,生長能力有限,原因之一是DEPDC5起抑癌功能,一旦DEPDC5失活(主要原因是基因突變),間質瘤増殖能力就增強,推動其向惡性方向發展。遺憾的是,16.4%的胃腸道間質瘤患者都屬于這種情況。”

  据介绍,临床中,治疗胃肠道间质瘤的一线药物是靶向作用于其癌基因KIT的格列卫 (伊马替尼),格列卫显著延长了晚期间质瘤患者的生存期,但在临床经常发现其对间质瘤的治疗效果存在个体差异。

  爲了進一步解析其背後的分子機制,王躍祥團隊經過大量的研究工作,發現DEPDC5蛋白的失活會降低格列衛對間質瘤的治療效果。爲了讓格列衛對DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效,團隊進一步研究發現,另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能,且能夠彌補DEPDC5蛋白失活的缺陷。研究表明,依維莫司和格列衛“雙管齊下”,對間質瘤的抑制具有顯著的協同作用,能産生“1+1>2”的效果。

  “对于DEPDC5失活的间质瘤,单用格列卫效果有限。服用依维莫司或回补DEPDC5,能抑制肿瘤细胞的生长,如果联用格列卫,效果显著增强。” 王跃祥说。

  專家認爲,此項研究對晚期間質瘤的治療和有效預防、延緩間質瘤的進展意義重大;爲DEPDC5失活的間質瘤患者帶來了福音,爲未來的臨床應用奠定了理論基礎。

  相關論文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.1914542116

 

作者:何静 來源:中国科学报

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