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營養與健康所孫宇研究組合作揭示人類衰老細胞空間基因組表觀調控核心機制並繪制衰老相關染色質全局景觀圖譜

作者: 2021-05-18 來源:
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  2021年5月13日,竞彩堂5分快3孙宇研究组经合作研究在Nature Aging杂志在线发表了题为“KDM4 Orchestrates Epigenomic Remodeling of Senescent Cells and Potentiates the Senescence-Associated Secretory Phenotype”的研究论文。该工作综合运用有限酶解和同位素标记定量蛋白质组学、染色质可及性测序(ATAC-seq)和染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)等表观遗传学高通量技术,揭示了衰老细胞组蛋白表观遗传修饰的普遍特征、染色质空间开放的变化规律和KDM4等表观分子的重要作用及其在人类衰老过程中的靶向价值。

  研究人員組首先通過全蛋白質組學研究手段全景式分析並發現了人類衰老細胞有大約700多個胞漿與核內蛋白發生了表達水平或翻譯後修飾等深刻變化,其中400多個是可量化的。在87個顯著上調和29個顯著下調的蛋白中,尤其值得關注的是H3K27和H3K36這兩個位點三甲基化和二甲基化水平的同步降低。由于組蛋白翻譯後修飾可以改變染色質的結構,並與衰老細胞相關表型的表觀遺傳調控有關,研究人員隨後重點解析了組蛋白H3位點發生系統性或一致性改變的可能性,並闡述了它們是否與細胞在衰老階段的特殊表型之間有潛在、深層乃至至今未知的因果關系。

  进一步研究发现,KDM4家族在细胞衰老过程中经常出现上调态势,其中A和B两个分子最具显著性。在大量临床肿瘤患者样本中,上调KDM4A/B和下调H3K9/H3K36甲基化(me2/me3)与疗后阶段患者的生存率呈显著负相关。通过转录组绘制的染色质可及性图谱和通过全基因组数据绘制的表达图谱,系统展示了染色质开放度的全局性变化和转录组景观式时空重编程的特有规律,而这些都是与衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)发生发展紧密相关的事件。

  在衰老领域,该研究首次揭示了人类细胞在衰老过程中出现的组蛋白H3位点表观修饰的生物学意义,产生了衰老细胞的高精度染色体空间可及性图谱资源;利用涵盖3D基因组的表观多组学分析,发现了衰老细胞特异性的去甲基化酶表达规律和多套SASP相关转录调控元件,为阐明衰老伴随的表观因子动态变化和作用机制提供了新思路、新视野和新证据。杂志同期配发了专题评论(news & Views),重点阐述核心数据为将来衰老生物学和老年医学的纵深推进所提供的关键线索。

  竞彩堂5分快3张博逸博士为论文的第一作者,孙宇研究员和滨州医学院付强教授为论文的共同通讯作者。研究工作得到中國科學院、国家自然科学基金委、国家科技部和上海市科委等科研基金的资助。

 

圖.KDM4介導的表觀修飾在衰老細胞中引起全基因組3D空間變化和染色質拓撲重塑最終造成SASP持續性高度表達

  文章鏈接:https://www.nature.com/articles/s43587-021-00063-1

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