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營養與健康所李于研究組合作發現腸道菌群代謝産物改善非酒精性脂肪性肝病的新機制

作者: 2021-05-13 來源:
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  5月10日,美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association)出版的国际学术期刊《细胞与分子胃肠肝病学杂志》(Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology)在线发表了竞彩堂5分快3李于课题组与上海交通大学医学院附属新华医院范建高课题组的最新合作研究成果“Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene”,该研究证实肠道菌群代谢产物丁酸钠改善肝脏脂肪变性的重要作用,并揭示其通过活化肝脏激酶B1(LKB1)和内质网锚定蛋白Insig,最终抑制脂质合成的新机制。为探索“肠-肝轴”对话的调控机制及临床非酒精性脂肪性肝病的治疗提供了新的思路和策略。

  肝髒脂肪變是非酒精性脂肪性肝病的特征性病理改變,以脂質合成過度激活爲代表的脂質代謝紊亂是肝髒發生脂肪變的重要病理生理機制。丁酸是由腸道菌群産生的一種短鏈脂肪酸,現有研究表明丁酸具有重要的代謝調控功能,可通過刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)等腸道激素的産生發揮系統性作用,參與體內糖脂代謝的調控。但丁酸是否以肝髒爲靶器官直接參與肝細胞代謝調控及其調控機制仍有待闡明。

  

  李于研究組與上海交通大學醫學院附屬新華醫院範建高課題組聯合培養的博士研究生趙澤華、碩士研究生王子璇等人構建了高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型,給予外源性丁酸鈉灌胃幹預8周,肝髒脂肪變及肝損傷指標顯著改善。進一步研究發現,丁酸鈉可直接作用于肝細胞,增強LKB1磷酸化水平並提高細胞內AMP/ATP比例,促進AMPK的激活。同時,丁酸鈉可增強AMPK與Insig的相互作用,提高Insig的蛋白水平,從而抑制SREBP-1c的剪切活化,下調肝細胞脂質從頭合成水平,緩解肝細胞脂肪變。這些結果揭示了腸道菌群代謝産物丁酸參與肝髒脂質代謝調控的分子機制,爲治療相關代謝性疾病提供了新的思路和策略。

  

  李于研究员长期从事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。课题组近期研究发现,Insig是AMPK新的靶蛋白,在介导二甲双胍-AMPK信号通路抑制肝脏脂质从头合成过程中起重要作用(Han Y & Hu Z, et al, Nat Commun, 2019);此外,发现AMPK能通过磷酸化SREBP,抑制肝脏脂质合成(Li Y, et al, Cell Metab, 2011)。这些研究成果揭示了肝脏脂质稳态调控的分子网络,为阐明肝脏代谢调控机制及寻找非酒精性脂肪性肝病新的治疗靶点提供了新思路。

  

  该研究得到中科院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员与季红斌研究员、中國科學院上海药物研究所李佳研究员与李静雅研究员的支持和帮助。该课题得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中國科學院、五粮液浓香型白酒固态发酵重点实验室、上海市科委等科研基金的支持。

  

  研究論文鏈接:https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(21)00095-3/fulltext

  

腸道菌群代謝産物丁酸調控肝髒脂質代謝改善小鼠肝髒脂質變的作用機制示意圖

  

  腸道菌群産生的丁酸通過門脈進入肝髒,激活LKB1-AMPK-Insig通路,抑制SREBP-1c的轉錄活性,從而下調脂質合成基因的表達,降低肝細胞脂質沈積水平,改善脂肪肝。靶向LKB1及Insig激動劑可爲非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的思路和策略。

  

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