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營養與健康研究所應浩研究組合作發現肝髒miR-378調控血清總膽固醇的作用及機制

作者: 2021-05-13 來源:
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  2021年2月25日,竞彩堂5分快3应浩研究组在Theranostics杂志合作发表了题为“Hepatic miR-378 modulates serum cholesterol levels by regulating hepatic bile acid synthesis”的研究成果,并申请了两项专利(202110098302.7和202110098797.3)。该研究揭示了肝脏miR-378调控血清总胆固醇水平的作用及机制,为治疗高胆固醇血症的治疗提供了新的靶点。

  甲狀腺激素具有很強的降膽固醇作用,揭示其調控膽固醇代謝的作用機制將有助于尋找到治療高膽固醇血症的新策略。應浩研究組利用microarray篩選了小鼠肝髒中受甲狀腺激素調控的microRNAs,發現miR-378受甲狀腺激素正向調控。功能研究發現,在小鼠肝髒中過表達miR-378能夠顯著降低血清總膽固醇水平。利用RNA-seq及生信分析,發現miR-378能夠調控膽汁酸合成經典途徑和旁路途徑中關鍵酶CYP7B1,CYP8B1和CYP27A1的表達。利用UFLC-MS進一步證實miR-378能同時增強膽汁酸合成的經典途徑和旁路途徑,增加膽囊和糞便中膽汁酸水平。這些研究結果提示,miR-378可通過增加肝髒膽固醇向膽汁酸的轉化及外排,加快體內膽固醇的清除,進而降低血清總膽固醇水平。機制研究發現,膽汁酸合成負調控因子MAFG是miR-378的直接靶基因。在肝髒中敲減MAFG可模擬肝髒過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用,而在肝髒中過表達MAFG可以逆轉過表達miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。這些研究結果提示肝髒MAFG介導了miR-378對小鼠膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用。該研究還利用敲除miR-378的小鼠和肝髒特異性適度表達miR-378的小鼠,驗證了肝髒miR-378對膽固醇和膽汁酸代謝的調控作用及機制。研究還表明,只需上調肝髒miR-378的水平兩倍(處于正常生理波動範圍),就能讓小鼠維持較低的血清總膽固醇水平,並抵抗飲食誘導的高膽固醇血症。該研究闡明了由miR-378/MAFG介導的甲狀腺激素對肝髒膽汁酸合成的調控網絡(圖1),提高了對甲狀腺激素複雜調控作用的認識水平。

图1 受TH调控的肝脏miR-378调节胆固醇和胆汁酸代谢的作用机制

  竞彩堂5分快3博士研究生孙超和刘威博士为论文的共同第一作者,竞彩堂5分快3应浩研究员和复旦大学附属中山医院蒋晶晶副主任医师为共同通讯作者。该工作得到了竞彩堂5分快3丁秋蓉研究员、多维组学数据平台冯华高级工程师,复旦大学刘赟教授、天津医科大学房中则教授和北京大学姜长涛教授的大力支持,以及中國科學院遗传发育研究所、分子细胞科学卓越创新中心和武汉大学脂代谢领域有关专家的帮助。该研究还获得了基金委糖脂代谢的时空网络调控重大研究计划、中科院个性化药物战略性先导科技专项,科技部国家重点研发计划和上海市浦江人才计划等的资助。

  原文鏈接:https://www.thno.org/v11p4363.htm

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